中外药企争相布局PD-1之后ADC成新晋“网红”药物?_欧宝平台注册app正版下载|官方体育网址

中外药企争相布局PD-1之后ADC成新晋“网红”药物?

发布时间:2022-09-08 16:39:45 作者:欧宝体育正版下载网址 来源:欧宝平台注册app正版下载

  自2000年辉瑞的抗体偶联药物(ADC)Mylotarg首次面世至今,ADC药物也成为新药研发的热门赛道,其火热程度可以媲美2018年PD-1单抗刚刚登陆国内时的情形。

  根据IQVIA数据,截至2021年7月14日,全球共有13个ADC药物陆续上市。其中包括,2011年,西雅图遗传学公司和武田合作开发的ADC药物Adcetris,也是在该药获得FDA批准后,不少大型药企在ADC领域的布局逐渐增加。而在两年后,2013年,罗氏旗下基因泰克公司研发的ADC药物Kadcyla在美国获批上市。在上个月,荣昌生物的维迪西妥单抗作为首个国产ADC药物也获批上市,赚足了市场眼球。

  眼下,医药市场ADC药物研发持续火热,但是在这背后争议也不绝于耳。如何解决ADC市场尚存的痛点和挑战,成为业内人士聚焦的热点话题。

  目前,在已经上市的绝大部分ADC药品中,大型跨国药企依旧承担着主要研发或者合作研发的角色,包括艾伯维、辉瑞、罗氏等都在深耕ADC领域。

  为进一步抢占市场份额,近两年,不少大型药企也在ADC领域不遗余力的大幅增加投入。仅2020年9月,就有两笔引人注目的交易,突显出大制药公司对ADC领域的浓厚兴趣。其中,吉利德科学以约210亿美元收购Immunomedics,获得靶向Trop-2的first-in-class抗体偶联药Trodelvy,用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴性乳腺癌成人患者;Seattle Genetics与默沙东公司达成肿瘤领域的合作,将在全球范围内联合开发并推广靶向LIV-1的抗体偶联药物ladiratuzumab vedotin。

  除了跨国药企以外,许多中国本土创新药企也在有条不紊地探索ADC领域。天广实生物早在2003年就开展了HS630临床I期试验;2014年,Miracogen开展了MRG003的临床I期试验;恒瑞于2019年开展SHR-A1403临床I期试验;而在7月21日,诗健生物宣布,重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物ESG-401临床试验申请(IND)获得药监局批准。

  在ADC药物领域,License in也成为本土创新药企布局的重要模式。2019年12月,君实生物通过独占许可授权方式从杭州多禧生物获得许可使用 DAC-002。2020年10月,华东医药获得 ImmunoGen美国临床三期ADC药物Mirvetuximab Soravtansine在中国的独家临床开发及商业化权益。

  如此,也催生了不少ADC药物面市,销量实现迅速增长。根据IQVIA数据统计,目前已经上市的ADC药物有13款,正在向全球市场扩展,各地区都展现出较好的销量增长。欧美地区,在美国,ADC药物上市时间较早,上市药物数量高达11款,销量远远领先其他地区。从2016年到2020年,美国ADC市场销售额从3.28亿美元增长至14.7亿美元,CAGR高达45%;在欧洲,共有7款ADC药物上市,从2016年到2020年,销售额年均增幅为13%,销售额在2020年达到5.81亿美元。

  亚太地区,在日本,目前共有4款ADC药物上市,2016年到2020年的市场年复合增长率为21%,销售额增长至2.22亿美元;而中国市场刚刚迎来ADC药物的热潮。2020年,全球最早上市的两款药物Adcetris和Kadcyla获批在中国上市,2020年总计获得57万美元的销售额。

  对此,有业内人士表示,如今ADC领域已然进入高光时刻,医药市场迎来了新一轮的ADC研发热潮,预计未来五年里会有更多的ADC药物上市,在一定程度上也会造成ADC药物扎堆的情况出现。

  不过,针对这一现象,药明合联首席执行官、药明生物高级副总裁李锦才博士在接受21世纪经济报道记者采访时表示:“目前,在中国创新药研发环境利好的情况下,ADC的研究与生物药有一定的类似之处,都存在一定程度的靶点扎堆现象。但与此同时,国家监管部门也在不断引导企业往差异化创新的方向去发展,我们也相信,在各部门的引导下,ADC市场最终会往差异化创新的方向发展。因此,短期内,ADC领域市场发展空间较大,不会出现研发过分拥挤的问题。”

  对此,也有不少业内资深专家在多个论坛公开表示:当下,对于各企业来说,在ADC药物领域,更为关键的应该结合自身情况,选择合适的模式进行ADC药物的研发。

  ADC药物创造了巨大的机会和潜力,同时,也考验着各大企业如何进行合理的战略部署。

  根据IQVIA数据,目前,中国在全球ADC管线个临床试验正在进行中。中国大部分的临床试验都处于I/II期阶段,共有32个。进入临床后期或NDA阶段的仅有13个。中国ADC研发中,针对HER2靶点和乳腺癌适应症的竞争尤为激烈。每个临床阶段都有50%及以上的药物针对HER2靶点;乳腺癌适应症在I/II期研发中占比22%,而进入临床III期阶段后,有超过50%的研发都针对乳腺癌。

  如何在集中于HER2靶点和乳腺癌的激烈竞争中找到突破口,或者在其他众多靶点中找出一个适合的路径,走出一条差异化的战略成为每个企业值得思考的问题。

  ADC药物和传统生物药存在很大的异同点,主要是基于ADC药物既有抗体又有小分子毒素,还有中间的连接子。所以,在李锦才博士看来,研发企业可以从这三个方向进行创新,进而产生差异化的效果。该方向也有迹可循,目前,最经典的例子就是第一三共抗体靶向HER2的ADC药物Enhertu,该药抗体部分就是曲妥珠单抗,最主要的创新是小分子毒素,而小分子毒素的创新也使得其治疗效果相比单抗大幅提升。

  根据公开资料显示,2019年12月,FDA批准第一三共Enhertu用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。该ADC药物,通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab(曲妥珠单抗)与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物,DXd)链接在一起,可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内,与通常的化疗相比,可减少细胞毒制剂的全身暴露。

  李锦才博士表示:“当然,ADC药物研发企业想要走差异化道路,也可以从靶点或者连接子以及有效载荷方面创新,这些创新也都具有产生临床意义上差异化的可能性。同时,需要注意的是,对于ADC药物研发企业而言,核心还是要理清楚差异化之处,不一定要在靶点上创新,也可以解决技术挑战。即便HER2已经是很成熟的靶点,如果能够在连接子和小分子毒素上进行创新,都可能产生差异化的临床治疗效果。”

  据了解,国内目前也有部分公司在基于全新的靶点研发ADC药物,不过,这种做法风险也非常大,基本上国内企业很少采用这种方式。毕竟,在ADC领域在引领研发热潮的同时,也充满了风险和挑战。2021年,百奥泰就宣布决定终止已经进入临床III期试验的ADC药物BAT8001的研发及BAT8003的临床开发。

  “在ADC药物中,靶点发挥的作用主要是把有效载荷(payload)引导到特定的靶点上,对于这类ADC,不需要像普通单抗把靶点科学机理研究得这么透彻,所以,偶联技术的出现和成熟产生了很多不同药物研发新思路。”李锦才博士说道。

  尽管目前ADC药物遍地开花,但想要走出一条差异化的路径也并非易事,就以技术来说,通常,在研发和生产技术上,有不少企业面对挑战。

  一方面,ADC药物的工艺痛点凸显,要想将大分子跟小分子组合在一起工艺较为复杂,工艺开发量是传统抗体的2-3倍。且抗体和小分子都要分别有自己完整的工艺,再将它们偶联到一起,分析工作量较大。

  另一方面,ADC药物的制剂比较复杂。目前,已经上市的ADC药物主要采用冻干工艺。生物药做成冻干制剂基本上就意味着制剂稳定性不够好。然而,之所以要做成冻干,也是由于ADC药物既有亲水的成分,又有疏水的成分,在液体的环境很难保持长期稳定。这也是为什么ADC药物的研发生产外包比例要比普通生物药更高,大部分公司都没有能力完整地从头做到尾。

  这也使得不少ADC药物研发企业只能一味效仿成功案例,亦或是不少ADC药物研发企业将希望寄托于生产端对端、一站式服务平台。

  由于ADC药物研发生产对厂房设备、环境、人员操作要求都非常严格,使得ADC药物使用CDMO服务的比例相较于一般生物药要高得多,包括像Seathle Genetics这样的老牌ADC研发公司都是通过和CDMO公司合作的形式推进研发过程。通过跟CDMO企业合作的方式效率更高,可以使研发企业能够专注于自己擅长的早期研发和临床试验等环节。

  根据中国产业信息网数据,近年来,全球掀起了大分子药物的研发热潮,ADC药物、双抗、CAR-T药物的发展如火如荼,催生了CDMO市场规模。2019年,我国小分子CDMO市场规模达437亿元,增速达18%;而大分子CDMO尚处于起步阶段,市场规模仅76亿元,增速超过40%。据Frost&Sullivan预测,2022年全球大分子药物市场将达3260亿美元,全球10大畅销药中,生物药将占据8个席位。预测至2024年中国CDMO行业市场规模将增长至1048.8亿元,2019年至2024年的符合增长率将达到26.5%。

  面对庞大的市场需求,2018年,药明生物基于对偶联药物发展趋势的预判,决定在无锡高新区建设偶联药原液和制剂生产基地。近期药明生物和合全药业成立的合资公司药明合联,给ADC药物研发企业提供端到端一体化的CDMO服务,包括抗体,有效载荷,偶联和制剂的全面服务。据了解,目前药明合联平台上ADC药物综合项目接近50个。

  除了药明生物,作为国内最早从事ADC药物研发且已有ADC药物进入三期临床的企业,东曜药业在聚焦ADC开发的同时也加入了CDMO赛道,搭建起ADC药物的全产业链平台,在药物开发、临床生产、商业化、技术团队等各个方面都形成了自己的一整套体系。

  根据东曜药业2021年第一季度财报数据显示,东曜药业收益同比增长99.8%,而CDMO业务成为收益增长的新动能之一。而在近日,东曜药业与博瑞医药共同宣布,双方将开展抗体偶联药物(ADC)CDMO服务战略合作。根据协议,两家企业共同为客户提供ADC产品前期工艺开发、中间体规模放大和GMP生产服务。东曜药业将专注于单抗生产与ADC药物CMC工艺开发、偶联、制剂灌装,并以GMP标准提供用于临床前研究、临床研究及商业化规模的生产服务。

  “医药行业是一个投入周期长,收效缓慢,风险较高的行业,而ADC药物的研发不能单靠某一两个人或者某一个团队进行。与此同时,在ADC赛道选择靶点研究时也是预先考虑风险的把控因素,评估该靶点的市场潜力,只有这样才能更好的抓住市场。”在IQVIA Biotech中国区负责人刘群看来,研发人员专业的知识、丰富的项目管理经验、选择合作的平台能力都可以赋能更多药企聚焦ADC药物研发。此外,只有选对靶点,做好风险把控才能在ADC市场上不断实现新突破。

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