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研究团队首次全景回顾中国第一个抗新冠抗体药物这样诞生

发布时间:2022-06-30 11:54:53 作者:欧宝体育正版下载网址 来源:欧宝平台注册app正版下载

  面对新冠病毒的变异积累与变异株的全球流行,在新冠疫苗逐步取得有效防控的同时,世界对于抗新冠病毒特效药物的需求越发迫切。

  这是一场人类与病毒争分夺秒的“赛跑”。但正如清华大学医学院教授张林琦所说:“这是一场没有硝烟但终将胜利的战争。”

  2021年12月8日晚,由张林琦教授团队、生命学院王新泉教授团队与深圳市第三人民医院张政教授团队、腾盛华创医药技术(北京)有限公司共同研发的抗新冠病毒抗体组合药物,正式被中国药监局批准上市,成为我国首个自主研发的抗新冠病毒抗体药物。

  该药物由张林琦教授团队从新冠肺炎康复者的血液样本中,分离筛选出了两株最强中和能力的抗体组合BRII-196和BRII-198,经研究和试验发现,该抗体组合对目前全球发现的包括德尔塔等在内的所有病毒变异株均保持高效中和活性。对奥密克戎变异株也能保持结合和中和能力,且需要进一步验证。

  因该抗体组合来自人体免疫自然产生,相比于其他药物,展现了更优异的安全性和有效性。在前期国外开展的III期临床试验最终结果分析展示,该抗体治疗组的住院及死亡率与安慰剂组相比降低80%,治疗组受试者在28天治疗期内无死亡,而安慰剂组有9例死亡。目前已在全球累积临床试验人数接近1300人,并在国内疫情发生的多个特定地区开展临床救治。

  BRII-196、BRII-198这个抗体是一个很好的、对治疗病毒负荷量比较大的病人的一个很有效的办法。到目前为止,应该说是最有效的办法。中国能够在抗体上面生产自己研发的药物,那是很有价值的。我认为这个药的推广以及在全世界的推广都是很有价值的。钟南山院士在采访中表示。

  2021年12月,获批上市前夕,初冬的清华园寒风渐起,位于校园西北侧的医学科学楼犹如一双展开双翅的大鸟,张林琦和他的团队成员正在这里展开着热烈地讨论。从新冠疫情暴发至今,他们在这间不大的会议室里召开了不下上千次的会议,两轮寒暑更迭,星光日光交替,这里的灯似乎从不曾熄灭过,正如他们眼里的光,坚定而执着。

  将时间拉回至2020年伊始,1月中旬,庚子鼠年将近,大街小巷渐有年味,清华大学医学科学楼的实验室里,张林琦却紧紧地悬着一颗心。

  1月12日,中国疾控中心、中国医学科学院、中国科学院武汉病毒研究所向世界卫生组织提交了新型冠状病毒基因组序列信息,并在全球流感共享数据库(GISAID)发布。新冠病毒基因序列与SARS病毒基因序列的相似性,令多年深耕HIV、SARS、MERS等新发、突发传染病病毒研究的张林琦顿生警觉。

  他和同一座科研楼办公的清华生命科学学院王新泉教授几乎同时拨打了对方的电话——这两位在病毒研究领域配合已有十余年的老搭档一致感到,新冠病毒非同小可,不可轻视,必须立刻着手研究。

  1月15日晚9时,张林琦和王新泉带领两个团队共同召开动员会,决定立即启动新冠病毒表面蛋白基因序列的合成。这是寻找抗新冠病毒中和抗体的重要前提。

  这里先要解释一下什么是“中和抗体”。如果假设“抗体”是当人体受到病毒感染后,体内免疫细胞会在病毒、细菌等“外敌”的刺激下化身为一群披坚执锐的“战士”,那么在这群“战士”中,有一批能够迅速识别敌方并牺牲自我,通过与“外敌”结合来阻断其入侵通路的抗体,被称为“中和抗体”。在被病毒大幅度感染、免疫系统受损或者自身免疫能力低下的情况下,向人体注入中和抗体,人为地补给抗体“士兵”来支援患者的免疫系统,是抗击新冠病毒最有效的方法之一。

  但B淋巴细胞产生的抗体成千、上万甚至上亿,如果盲目搜寻,将如“大海捞针”。张林琦想到,必须制作一个“钓饵”——与新冠病毒表面蛋白具有极高相似度的特定蛋白,有了它,就能把“喜欢对战”新冠病毒的单克隆抗体“钓”出来了。后来证明这一思路极为精准和关键。

  除夕前一晚,离汉离鄂通道关闭。1月24日除夕夜,张林琦接到了他的老朋友、深圳市第三人民医院的张政教授的微信——深圳三院有新冠肺炎康复患者恢复期的血液样本!一个有研发实力、一个有宝贵血源希望得到系统分析,两人一拍即合!

  1月25日,大年初一。张林琦、王新泉,两位在SARS、MERS等病毒研究配合十余年的老同事,张林琦、张政,曾在HIV研究上有过合作的好朋友。北京深圳,三人两地,研究团队集结出征。

  6天后,1月31日,经过昼夜无休的试验,高品质蛋白试剂“新鲜出炉”,立即发往深圳三院。

  此刻,深圳三院的张政已在焦灼等待。蛋白“钓饵”甫一抵达,张政团队火速开工。抗体分析、分离、评估……除了用餐和必要的休息,科研人员几乎没有踏出过实验室,并终于从国内感染新型冠状病毒(SARS-CoV-2)患者的康复期血液B细胞中,成功“钓”出具有高效中和能力的抗新冠病毒单克隆抗体共206株!

  2月9日,在克服疫情初期物流不畅的重重障碍,206株抗体及其编码基因被艰难送达北京清华园。

  马不停蹄!他们集中火力,利用所获得的基因争取培育出更多抗体,争分夺秒对抗体结构功能和抗病毒能力进行评估。能够抵抗新冠病毒的抗体不止一个,其抑制、阻断病毒进入人体的能力存在差别,但谁才是最具“杀伤力”、能精准击破新冠病毒的“狙击手”抗体呢?

  “我们的工作就从这些抗体中分离出抗新冠病毒的最优单克隆抗体及其编码基因,也就是挑出杀伤力最强的‘战士’,拿到这些‘战士’的基因,并由此获得大量复制最具杀伤力抗体的根本模板。”张林琦解释说。通过评估找到少数最有效的“黄金”抗体,才是研发治疗和预防新冠病毒高效单克隆抗体药物的根本保障。

  2020年3月的北京,早春的鲜花已蓬勃而出,实验室外的新冠病毒在全球各地呈蔓延扩散态势,校园里安静得仿佛可以听见掉落一根针的声音,实验室里每一位师生的心里都绷着一根弦。

  焦虑与忐忑的情绪萦绕在大家的心头,张林琦后来用“鲜花烂漫的激烈战场”回忆那段看似平静、却异常激烈的科研时光。“那时的我们与病毒的‘厮杀’已进入焦灼的态势,我们在等待一个转机。”张林琦说。

  3月2日,习到清华大学考察调研新冠肺炎疫情防控科研攻关工作,走进了张林琦团队实验室。调研现场,疫情暴发以来几乎每天都“泡”在实验室的张林琦的博士生单思思同学向汇报演示了新冠抗体的酶联免疫吸附实验。她回忆道:“习近距离地观看和了解我们如何做试验,那是我做梦都没想过的光荣时刻!这是我做过的最值得留念的一块ELISA板,之前拼尽全力的努力和夜以继日的坚持都是值得的!”

  “人类同疾病较量最有力的武器就是科学技术。”习的鼓励与嘱托让团队成员倍感振奋,一扫此前低落的士气。

  三天后,3月5日,抗体评估工作迎来了新的突破性进展!团队首次鉴定出高效新冠中和抗体 P2C-1F11(后命名为 BRII-196),这也是后来抗体联合疗法特效药中的关键抗体之一。

  “的调研给我们的强心针推到极致,调研后三天,我们就用另外一种评估方法,找到了几个‘闪闪发光’的抗体,这是新冠疫情暴发以来我们一直期待的结果。”张林琦至今仍能清晰地回忆起那个最幸福的高光时刻。

  成功找到“黄金”抗体后,破解抗体的抗病毒机制紧接着成为研究的下一个重点。而只有真正搞懂其中的机制,才能破解制作抗体特效药的玄机。

  实验室的设备条件有限,为了对新冠病毒进入人体的机制开展更精细的研究,张林琦和王新泉需要借助上海更为先进的高精设备进行同步辐射光源,精确地用晶体学方法解析病毒进入细胞的机体结构。

  时值新冠病毒肆虐之际,物流切断、交通受阻、人心惶惶。为了“跑赢”新冠病毒,团队当机立断,不畏风险、做好防护,连夜打车从北京开往上海“人肉”运送晶体结构。

  “在运送的十几个晶体里,最后一个闪出了特别漂亮的衍射,使得我们通过计算机数据分析,清晰地分析出它结构到底是怎么样的,这个过程太激动人心了!”张林琦回忆道。

  至此,王新泉和张林琦成功解析出新冠病毒进入人体的高分辨率晶体结构:新冠病毒利用自身表面的蛋白“钥匙”开启人体细胞上的“锁眼”,门锁一旦开启,病毒大摇大摆一举入侵。这是世界上首次高分辨率解析出“钥匙”和“锁”之间的结构基础。

  彼时已是凌晨3点左右,张林琦与王新泉一刻不停,当晚立即起草论文并投稿《自然》期刊。疫情当前,在他们眼里“衣食住行都是在浪费时间。”3月19日,《自然》期刊正式接受,3月30日,在线发表团队的科技攻关成果《新冠病毒刺突蛋白受体结合结构域与受体ACE2复合物的结构》。这是目前全世界关于新冠病毒入侵细胞的相关研究领域内引用次数最高的一篇论文。

  明确了作用机制,团队决定大量制备所挑选而出的“黄金”抗体,让这些“优秀战士”进入体内去特异识别新冠病毒表面蛋白“钥匙”的关键靶位,阻断病毒“开锁”进入细胞,这正是抗体药物功能发挥的关键所在。张林琦团队在短短两个月内建立了新冠病毒药物评估系统并成功筛选得到数十株抗新冠病毒高效中和抗体,其结果又一次发表在《自然》期刊,题为《从新冠感染者体内分离得到高效中和抗体》。这篇文章短短在一年半中已获得近1000次的他引(Pubmed数据),这是国际上发表在bioRxiv预印版上第一篇对新冠病人抗体水平分析以及抗体筛选的文章,对整个新冠病毒的研究领域产生了很大影响,对后续研究具有重要的指导意义。

  从精准制作“钓饵”,到成功钓取“黄金”抗体,再到破解“钥匙与锁”的抗体抗病毒机制,距离药物成功研发的目标已越来越近了!

  4月11日,研究团队确定了我国首个抗体组合疗法 BRII-196/BRII-198的药物研发思路,并在科技部、国家卫健委、教育部,国家药审中心和药监局,北京市等相关部门的支持和帮助下,与腾盛华创等企业正式合作推进抗体组合疗法的药物开发和临床试验。

  “抗体组合疗法也叫‘鸡尾酒疗法’,就是多个抗体联合使用。”深圳三院的张政教授介绍,“我们为什么要挑两个抗体联合使用呢?因为病毒感染之后最大的问题就是变异,变异以后它就必然面临着原有药物的失效或者病毒耐药性的产生。为了减少这种失效,我们就选择了不同作用靶点的两个抗体共同使用,这样才能够最大程度的对抗未来可能出现的变异株。”

  2020年7月、12月和2021年4月抗体组合疗法在国外先后开展I 期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验。

  由于研发者对药物安全性、有效性有着十分严苛的要求,BRII-196/BRII-198抗体组合疗法的临床试验设计相比其他同类试验更加追求接近真实世界情况:Ⅲ期临床试验由分散在北美、南美、非洲、亚洲的美国、巴西、南非、墨西哥、阿根廷、菲律宾等6个国家111个临床试验机构共同完成,共有来自多种族的846名受试者入组,其中涵盖了多种变异株引起的感染患者。此外,Ⅲ期临床试验将入组患者发病时长从同类药物的5天或7天延长至10天,这意味着患者病情相对更重,对疗法有着更高的要求。同时经过基因改造,BRII-196/BRII-198的半衰期被延长至普通抗体的二至三倍,大大增加了抗体的有效作用时间,这使得药物不但有良好的治疗效果,更能在预防病毒感染上发挥积极作用。

  2021年5月21日,深圳三院突发境外输入关联疫情,国内首次遇到英国变异株感染患者。面对新的变异株,病人病情发展快,想要最大程度遏制患者病情进展,张政团队将目光聚焦到已在国外临床Ⅱ期试验取得良好效果的BRII-196/BRII-198抗体联合药物上。

  经专家组认可、在国家药品监督管理局的批准下,深圳三院成功为抗体联合药申请到紧急临床用药,成为国内新冠临床治疗“第一个吃螃蟹的人”。

  “令我们大吃一惊的是,用药第二天,病人的新冠病毒特异性抗体就呈现几百倍的上升,持续发热症状也很快就好转,好像有‘神药’一般的效果。”深圳三院感染科主任袁静说。

  8月25日,国外Ⅲ期临床试验中期结果公布,临床数据令人惊喜:同安慰剂组相比,抗体治疗组的住院和死亡率降低了 78%,并对突变株依然保持活性!

  面对世界各地此起彼伏的疫情和层出不穷的新冠病毒突变株,这无疑是一个令整个行业都为之振奋的好消息。而迄今为止, BRII-196/BRII-198抗体联合药物仍是在全世界范围内唯一进行了变异株感染者治疗效果评估并获得同类最优数据的药物。

  深圳三院出色的新药临床效果引起了钟南山院士的注意,他不但将这次“深圳方案”借鉴至广州同期患者的治疗中,更迅速牵头推动该药在国内的临床试验。在药品研发过程中,他带领广州实验室团队开展了安巴韦单抗(BRII-196)和罗米司韦单抗(BRII-198)在中国的2期临床研究,牵头论证和推动了药品在我国的紧急救治工作,并进一步验证了药品在中国患者中的安全性和有效性。据悉,他带领的广州实验室团队正在主持开展安巴韦单抗(BRII-196)和罗米司韦单抗(BRII-198)用于预防的研究工作,推动在疫苗反应欠佳人群中的预防使用。

  10月25日凌晨,内蒙古边陲小镇额济纳旗已因严峻的疫情形势封城。宽敞的马路上寂静无声,一辆中型冷链货车在夜幕的掩映下呼啸着穿城而过。

  这辆货车从3500多公里以外的无锡赶来,直奔为疫情所困的额济纳旗,车上装着的正是从张林琦、王新泉、张政和腾盛华创团队合作研发出来的新冠病毒“特效药”——BRII-196/BRII-198抗体联合药物。几经周折,这批药物最终成功送达一线,成为救治新冠肺炎患者的“法宝”。

  国内疫情反复无常、多点突发,BRII-196/BRII-198抗体组合疗法药物在等待审批的同时,也已因出色的临床试验数据经国务院函征被陆续应用于国内多个地区的新冠肺炎患者临床救治。截至目前,共有800余例患者接受了这一抗体组合的治疗,临床专家组和医疗团队反馈良好,其中,接受用药年龄最大的患者已有92岁。

  曾几何时,抗体药物的研发到上市需要10年甚至更久的时间,而张林琦及其合作团队研发抗新冠抗体药物的全过程却仅仅用了18个月。

  张林琦由衷感慨,如果没有国家的支持,没有社会力量的合作,没有清华踏实培养好技术人才的科研氛围与团队数十年的病毒研究基础,他们绝不可能如此“来即能战”。

  “这是一场人类与病毒纳米级别的‘交锋’,它没有硝烟,它终将胜利。”张林琦说。

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