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2022年细胞免疫治疗行业研究报告

发布时间:2022-08-09 15:35:02 作者:欧宝体育正版下载网址 来源:欧宝平台注册app正版下载

  细胞免疫治疗是种新兴的肿瘤治疗方式,已成为恶性肿瘤治疗研究的热点领域。细胞免疫治疗法是基于免疫学原理与方法,采集人体免疫细胞,进行体外培养和扩增,以增强靶向性杀伤功能,再输回人体内,通过调动机体免疫系统杀伤血液与组织中的病原体、癌细胞及突变细胞,抑制肿瘤生长,增强机体免疫能力。

  细胞免疫治疗是一个复杂的过程,每个环节对技术与实验环境均有较高要求,细胞免疫治疗主要包括细胞提取、细胞分离、细胞培养、质量管控、细胞回输及疗效评估六大环节。

  免疫细胞治疗主要有:嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)、T细胞受体疗法(TCR-T)、肿瘤浸润T细胞疗法(TIL)、CIK细胞、DC疗法、DC-CIK疗法、LAK疗法、NK治疗等。

  截至2022年7月12日,iFinD细胞免疫治疗指数成分股个数为28。按申万三级行业分类,指数成分股企业主要集中在化学制剂行业。企业总市值在近几年波动较大,近期有上涨趋势。截止2022年7月12日,企业总市值为6347.76亿元。

  免疫细胞治疗行业的产业链包括上游的细胞存储、中游的细胞技术研发以及下游的细胞诊疗。

  细胞存储又称之为“细胞银行”,是细胞治疗行业最基础、最前端的业务,更是细胞治疗行业的资源库。因为入行“门槛”较低,一些公司把这一领域作为入行的切入点。国内代表公司有:开能环保、冠昊生物、中源协和等。

  免疫细胞治疗产业链的下游——细胞治疗,实施主体为三甲医院;开展下游产业的模式一般有两种:一种为三甲医院自行开展此业务,另一种为三甲医院和企业合作,企业提供技术服务和技术支持,医院提供临床平台进而实施治疗行为。

  中下游企业从事细胞的增殖、细胞制剂研发,并为科研组织和个人提供细胞,从而用于疾病的发病机制研究和新药研发。他们的盈利模式无非是向医院提供细胞技术体系来收取服务费和专利费,或是为为患者提供个体化治疗,再按一定的比例和医疗机构分享治疗费用。国外代表公司有:Juno、Kite、诺华、辉瑞、梯瓦、罗氏等。国内代表公司有:中源协和、西比曼、合一康、博生吉、安科生物、源正细胞等。

  国内这几年的免疫细胞治疗发展迅猛,但是技术相对还不成熟,主要产业链为上游的细胞存储以及中游较为粗犷的细胞免疫疗法,包括免疫细胞移植的抗癌、保健以及美容业。

  用于商品化T细胞癌症治疗的商业模式有异于传统生物技术公司采用的现货供应方式。这是由于细胞治疗(相对于小分子和单抗治癌药物)在生产、供应链、偿付和临床应用上有独特的自然属性,并且这种独特性对于自体(源于自身的)产品比异体(源于捐赠者的)产品更尤为突出。

  癌症病人在欧洲单一著名的癌症中心接受CAR-T细胞治疗,相关产品生产厂家就位于附近。这种模式主要优点有:

  一个生产中心对全欧一些著名癌症中心提供CAR-T细胞治疗。这种模式操作的具体方式要看是自体还是异体治疗。自体治疗以服务为本,病人T细胞在欧洲癌症中心收集并运到生产厂家。治疗用的嵌合抗原受体后的T细胞被运回癌症中心用于病人注射。异体治疗通过现货供应方式,健康捐赠者提供T细胞产生治疗细胞银行系统,所有的治疗细胞都从生产厂供应。然后治疗细胞被运到癌症中心为病人所用。

  CAR-T细胞治疗被开发商在一个国家而不是欧洲范围地以单一中心共置生产模式或星状模式商品化。虽然单一中心共置生产模式可能对供应欧洲范围有困难,但对供应一国来说是可行的。而后这种治疗经销到其他会员州的癌症中心和生产厂,在其本国进行商品化。这种模式对于仅能在一个欧洲主要国家对其产品商品化,但又希望进军他国并维持高水准全面监控的公司,是一种较好的选择。

  对细胞免疫治疗指数成分股企业专利申请情况进行统计,专利数量排名前十的公司依次为:复星医药、恒瑞医药、华邦健康、开能健康、华海药业、中源协和、莱美制药、香雪制药、泰林生物、新开源。

  细胞免疫治疗技术的持续创新,是推动细胞免疫治疗行业发展的核心要素。细胞免疫治疗技术的发展,主要体现在以下两个方面:

  自2018年6月中国肿瘤免疫元年开启,截至2021年12月12日,在这短短三年半的时间内,NMPA共批准了11款PD-1/PD-L1产品,涉及11个癌种,44个适应症。预计未来仍会有多款PD-1/PD-L1产品获批,例如基石、复宏、嘉和等。

  我国PD-1/PD-L1小分子抑制剂的研发起步相对较晚,其技术尚处于发展期。PD-1/PD-L1小分子抑制剂的中国化合物专利申请人以国内申请人为主,其中包括多家大专院校与科研院所。近两年在中国申请化合物专利的PD-1/PD-L1小分子抑制剂的对PD-1/PD-L1的最低IC50大都低于100nM,更有低于10nM甚至1nM者。

  CAR-T细胞疗法无疑是现阶段癌症治疗的一大研究热点,已经在血液系统恶性肿瘤治疗中取得巨大进展,然而传统CAR-T细胞复杂的制备过程以及对于实体肿瘤疗效低下等问题严重限制了它的临床应用。为此,研究人员从多方面对其进行了改进,如研发同种异体“现货”CAR-T细胞产品;改进给药途径及给药剂量,给药前对患者进行预处理等。

  此外,随着中国公司承担越来越多的CAR-T细胞临床试验,未来几年,预计中国很可能在免疫细胞治疗领域发挥主导作用。CAR-T疗法是制药公司最先进的治疗手段,将改变癌症治疗的格局。随着UCAR-T技术的不断发展,这项技术将越来越大众化,成为拯救患者的福音。

  近年来,免疫细胞治疗技术发展的逐渐成熟,与之相呼应的是市场监管、相关政策的不断完善。细胞免疫治疗行业受到卫健委、国家药监局监管,同时受到NMPA、食品药品检定研究院、卫生部等部门监管。

  细胞免疫治疗指数成分股企业估值方法可以选择市盈率估值法、PEG估值法、市净率估值法、市现率、P/S市销率估值法、EV企业价值法、EV/Sales市售率估值法、RNAV重估净资产估值法、EV/EBITDA估值法、DDM估值法、DCF现金流折现估值法、红利折现模型、股权自由现金流折现模型、无杠杆自由现金流折现模型、净资产价值法、经济增加值折现模型、调整现值法、NAV净资产价值估值法、账面价值法、清算价值法、成本重置法、实物期权、LTV/CAC(客户终身价值/客户获得成本)、P/GMV、P/C(customer)、梅特卡夫估值模型、PEV等。

  肿瘤是人类疾病第一大杀手。受不良生活习惯及环境污染影响,我国肿瘤患者增多。数据显示,2020年,我国肿瘤患者人数共458万人,其中肺癌、结直肠癌、胃癌人数达82万人、56万人、48万人。观研报告网发布的资料显示,我国急性淋巴细胞白血病患者数量由2014年的11600人增长至2018年的12400万人,预计2023年将达14700人。

  据预测,2030年我国癌症新发病例数将达到50万人。同时,因癌症死亡的人数将继续增加,将造成严重的社会负担,驱动CAR-T、TCR-T等细胞治疗产品的发展。虽然目前我国暂无获批产品,但是伴随CAR-T和TCR-T等细胞治疗技术迭代与产品获批,未来癌症患者将拥有更多的癌症治疗选择,细胞治疗产品也将占据肿瘤治疗市场的重要份额。

  细胞治疗具有选择性高、局部浓度高、可个性化定制三大优势。截至2021年4月,全球共有2073种细胞治方案用于临床(研究),较2020年增长38%。目前,CAR-T细胞疗法主导细胞治疗的应用。

  免疫细胞储存指利用先进技术,从人体血液中提取一定数量的免疫细胞,在确保免疫细胞的多样性与高潜能的条件下,将免疫细胞保存在-196°C低温条件下,使细胞处于休眠状态,待需要时再进行复苏和扩增。近年来,免疫细胞存储行业高速发展,行业市场规模持续扩容。

  免疫细胞存储行业市场规模快速增长推动免疫细胞治疗行业发展主要体现在:(1)细胞存储行业是细胞免疫治疗的上业,免疫细胞存储量持续增长为细胞免疫治疗的技术研发、药物研究和临床试验提供足量且多样的试验原材料,加快细胞免疫治疗行业技术发展。(2)免疫细胞的质量決定了免疫细胞疗法的效果,因此,通过将储存的年轻态、功能好的免疫细胞种植到患者体内,结合先进的 CAR-T、TCR-T 等细胞免疫治疗技术,可有效杀灭癌细胞,旦疗效优于利用发病时的免疫细胞进行治疗的效果,加速免疫细胞疗法的技术突破。

  PD-1、PD-L1技术和CAR-T、TCR-T技术为细胞免疫治疗的核心技术,其发展为细胞免疫治疗行业发展提供了技术支持。

  得益于政府相关政策持续支持,干细胞治疗、CAR-T疗法及TCR-T疗法的临床研究与成果转化不断拓展,我国细胞治疗行业大力发展。不同时期的政策侧重点也有所不同,主要可分为三个阶段:上世纪90年代至2008年,政策开始大力支持细胞治疗研究,监管较为宽松;2009年至2012年,细胞治疗政策上强调安全,政策导向以稳妥为主;2015年至今,包括干细胞和免疫细胞在内的细胞治疗发展总体上进入快车道,政策上大力促进。

  在临床试验中,细胞免疫治疗已有多起试验失败案例。这些案例引起社会关注,影响政策出台、项目开展,甚至引发市场反应。

  此外,在临床试验中出现明显毒副作用。以 CAR-T疗法为例,其最主要的副作用是可以导致细胞因子释放综合征和神经毒性。其中,细胞因子释放综合征的产生是由于免疫细胞和肿瘤细胞在发生作用的过程中,会大量释放细胞因子,而这些细胞因子又会引起一系列的连锁反应。比如可以导致过度炎症反应、毛细血管渗漏和凝血级联反应等情况,从而导致器官受损和脑肿胀,最终可能会危及病人的生命。

  细胞免疫治疗过程复杂,质量管控环节多。为了保证细胞的活性与对肿瘤细胞的杀伤性,细胞免疫治疗全过程均需要在无菌、无毒素、无偶然污染的环境下进行,细胞提取、分离、诱导、扩增和输回等一系列流程需要在较短时间内完成,对技术人员要求高,对细胞存储与运输要求严格。

  现行质量管理机制多来自企业或机构,缺乏通用新管理标准,由于细胞免疫治疗的特殊性,难以适应一般药物或医疗技术指控标准。研究机构在执行细胞免疫治疗过程中,质量控制多参考研究机构内部标准,出于对安全监管与患者权益保障的考虑,亟需普适性的质控标准规范行业发展。

  2022年初至今,几乎所有行业指数都有所下降,激光雷达指数下跌19.98%。但近一个月细胞免疫治疗指数收盘价有所回升,上涨了4.75%,高于大多数行业指数。

  (1) 恒瑞医药[600276.SH]:江苏恒瑞医药股份有限公司主营业务涉及药品研发、生产和销售,主要产品是艾瑞昔布片、甲磺酸阿帕替尼片、硫培非格司亭注射液、马来酸吡咯替尼片、注射用卡瑞利珠单抗、注射用甲苯磺酸瑞马、氟唑帕利胶囊、海曲泊帕乙醇胺片、碘克沙醇注射液、酒石酸布托啡诺注射液、托伐普坦片、多西他赛注射液、厄贝沙坦片、注射用顺苯磺酸阿曲库铵。

  (2) 复星医药[600196.SH]:上海复星医药(集团)股份有限公司主营业务是制药、医疗器械与医学诊断、医疗健康服务。主要产品为心血管系统疾病治疗领域核心产品、中枢神经系统疾病治疗领域核心产品、血液系统疾病治疗领域核心产品、代谢及消化系统疾病治疗领域核心产品、抗感染疾病治疗领域核心产品、抗肿瘤治疗领域核心产品、原料药和中间体核心产品。

  (3) 华邦健康[002004.SZ]:华邦生命健康股份有限公司的主营业务为医药及农化、新材料产品的研发、生产、销售,医疗服务、旅游投资及运营业务。公司的主要产品乐夫松、必亮、为豆、维夫欣、力克肺疾、明希欣、速瑞、斯瑞、常罗定、瑞婷、开顺、必与、汉非、海格力、乙氧氟草醚、硝磺草酮、嘧菌酯、噻嗪酮、氟苯等。

  (1) Inovio制药[INO-1.A]:Inovio Pharmaceuticals, Inc.最初成立于1983年6月29日,按照加利福尼亚州法律以生物科技实验公司之名注册。公司参与新一代疫苗(称为合成疫苗)的研发,该疫苗主要针对癌症和传染病。公司的SynCon技术使“宇宙号”疫苗能够提供对抗现有的或变化的病原体菌株的交叉防护,如流感病毒和HIV病毒。

  (2) Five Prime[FPRX.O]:Five Prime Therapeutics, Inc.于2001年12月根据特拉华州法律注册成立,是一家临床阶段的生物技术公司,致力于发现和开发新的蛋白质疗法。蛋白质治疗剂是阻断疾病过程中细胞外蛋白质或蛋白质片段产生抗体或药物,包括癌症和炎症性疾病。该公司没有批准用于商业销售的产品,到目前为止并没从产品销售中获取任何收入。

  (3) 默克[MRK.N]:默克制药公司于1970年在新泽西州注册成立。公司是一家全球性的医疗保健公司,通过其处方药、疫苗、生物疗法和动物保健品提供创新的健康解决方案。公司的运营主要以产品为基础进行管理,包括四个运营部门,即制药、动物健康、医疗保健服务和联盟部门。

  CAR-T疗法仍是细胞免疫治疗领域热点,企业纷纷加速布局。纽约癌症研究所(Cancer Research Institute, CRI)统计数据显示,截至 2019 年3月,全球细胞免疫疗法研究中,CAR-T 疗法达到 568 个,占比 56.2%。国际生物巨头加紧布局CAR-T相关领域研究,如诺华、Juno、Kite、Cellectis.、Celgene 、Amgen等,其中诺华、Juno、Kite在相关领域沉淀较久,研究进展较快。中国正处于CAR-T技术快速发展阶段,有南京传奇、复星凯特、药明巨诺等一批具有研发实力与资金实力的企业开展细胞免疫疗法研究,布局中国肿瘤免疫治疗领域。

  CAR-T联合治疗未来可期,本土CAR-T未来的发展包括:产品以BCMA靶点和CD19为主,并通过靶点组合、工艺改进形成差异化竞争;在保证更佳疗效和安全性的基础上,本土企业可能具备明显的成本优势。未来中国的本土产品也将具有很好的发展潜力。